Glukózamínosulfát v liečbe osteoartrózy
Rovenský J, Stančíková M
Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany
Osteoartróza (OA) označuje klinický syndróm bolesti kĺbov sprevádzané rôznym stupňom funkčného obmedzenia a zníženie kvality života. Je najčastejšou formou kĺbového ochorenia, a jednou z hlavných príčin bolesti, práceneschopnosti a invalidity po celom svete. Postihnuté sú najmä periférne kĺby, kolená, bedrá a malé kĺby rúk. OA postihuje nielen chrupku, ale všetky periartikulárne štruktúry vrátane subchondrálnej kosti, synoviálnej membrány, kĺbového puzdra, ligamentov a priľahlých svalov. Nezávisle od etiológie je spoločným znakom OA ireverzibilné poškodenie chrupky s rozvláknením fibríl, tvorbou fisúr, ulcerácií a nakoniec úplnou stratou kĺbovej chrupky .Patofyziologický mechanizmus OA zahŕňa nie len artikulárne lézie a degeneratívne zmeny ale aj koexistujúci chronický zápal a celý rad zápalových mediátorov, cytokínov (IL-1, TNF) a reaktívnych stavov kyslíka.
Cieľom všetkých liečebných zásahov je tlmiť alebo odstrániť bolesť, zachovať funkciu kĺbu a ovplyvniť progresiu ochorenia. Liečba zahŕňa poučenie pacienta o jeho chorobe, pohybovú liečbu, prostriedky fyzikálnej medicíny, medikamentóznu liečbu a chirurgickú liečbu. Medikamentózna liečba OA obsahuje lieky s rýchlym nástupom účinku – ich účinok nastupuje do niekoľko hodín, ale doznie po ukončení liečby. Tieto lieky neovplyvňujú patologický proces, ale pôsobia analgeticky a antiflogisticky. Sú to najmä analgtiká, nasteroidové antiflogistiká (NSA), paracetamol, opionáty a intrartikulárne glukokortikoidy. Lieky s pomalým nástupom účinky, symptomaticky pomaly účinkujúce lieky pre osteoartrózu, označované ako SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis ) sú lieky, ktoré majú spomalený začiatok nástupu účinku, ktorý však pretrváva po vysadení lieku až 2 mesiace. Ukázalo sa, že niektoré lieky z tejto skupiny ako napr. glukózamínsulfát alebo chondroitínsulfát po dlhodobom podávaní majú aj štruktúru modifikujúci účinok (znižujú zúženie kĺbovej štrbiny).
Týmto dvom účinkom spolu hovoríme, že modifikujú chorobu, čiže sú to lieky modifikujúce chorobu pre OA – DMOAD (Disease-modifying osteoarthritis drugs) (Rovati). Ich chondroprotektívny účinok sa potvrdil v mnohých experimentálnych štúdiách a novšie aj v dlhodobých klinických 2 štúdiách u ľudí. Štruktúru modifikujúci účinok týchto liekov však nie je všeobecne prijatý, očakávajú sa ďalšie dlhodobé štúdie a precíznejšie detekčné metódy a biochemické ukazovatele na charakterizáciu štruktúrnych zmien v chrupke a okolitých štruktúrach. Pôsobia fyziologickejšie ako NSA, pozitívnym spôsobom ovplyvňujú metabolizmus chondrocytov kĺbovej chrupky a inhibujú degradačné deje vyvolané prozápalovými cytokínmi, kyslíkovými a dusíkovými radikálmi, metaloproteinázami a glykozidázami.
Jedným z liekov SYSADOA je glukózamín. Glukózamín patrí v súčasnosti medzi najpoužívanejšie prípravky celosvetovo v liečbe OA či už samostatne alebo ako súčasť rôznych liečivých komplexov, pre jeho chondroprotektívne vlastnosti a dlhodobé účinky. Výskumy v Amerike ukázali, že 20% dospelej populácie užíva glukózamín ako komplementárnu alebo alternatívnu medicínu ( Barnes PM). Hoci jeho účinnosť dokumentovali viaceré výskumné tímy, objavujú sa rôzne pochybnosti o jeho účinnosti. Tieto kontroverzné údaje vyplývajú z rôznych metodických prístupov jednotlivých klinických štúdií, rôznorodosti použitých kritérií, rôznych foriem glukózamínu (glukózaminsulfát, glukózamínchlorid a acetylglukózamín), rôzne množstvá prípravku, odlišné dávkovanie a rôzne vyhodnotenie dát. Najčestejšie použivanou formou glukózamínu sú glukózamínsulfát a glukózamínchlorid. Niekoľko štúdií v ktorých sa porovnávali obe formy uvádza, že glukózaminosulfát vykazuje priaznivejšie výsledky najmä v kryštalickej forme( ). Tieto produkty sa líšia nielen zložením, prípravou, farmakologickým účinkom ale aj farmakokinetikou.
Glukózamín je v prírode sa vyskytujúci aminomonosacharid a je súčasťou chrupkového matrixu a synoviálnej tekutiny (Hamerman, 1989), ktorý podávaný exogénne, vykazuje špecifické farmakologické účinky na kĺbové tkanivá. Glukózamín je malá molekula (mol.hmotnosť 179,17 ) obr. 1. Pretože –NH2 skupina obyčajne nie je voľná, v prírode môže byť acetylovaná, sulfátovaná alebo sa vyskytuje ako chlorid. Glukózamínsulfát (GZS), ktorý sa používa ako liek, skladá sa z dvoch molekúl aminoglukózy a sulfátovej skupiny. V žaludku sa z tejto soli uvoľňuje glukózamín. Z tenkého čreva sa vstrebáva až 80 – 90% glukózamínu a maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje po 1 hodine po užití. Biologická dostupnosť glukózamínu z orálne aplikovanej terapeutickej dávky glukózaminosulfátu je 9,4 % a pre glukózamínchlorid 6,1 %, taktiež je vyššia koncentrácia dosiahnutá v synoviálnej tekutine po aplikácii v podobe glukózamínsulfátu (Meulyzer, 2008). 3
Farmakologické účinky glukózamínu do určitej miere treba zrevidovať vo svetle nových zistení. Novšie techniky umožňujú presnejšie stanovenie jeho koncentráciu v krvi, synoviálnej tekutine a ďalších telových tekutinách, umožňujú posúdiť či koncentrácie použité v in vitro pokusoch a vo zvieracích experimentoch sú dosiahnuteľné u ľudí. Tak napríklad in vitro zistenie, že glukózamín sa preferenčne inkorporuje do glykózaminolykánov intaktnej chrupky (Noyszewsky 2001) a stimuluje syntézu proteoglykánov (Piperro, Dodge) ťažko vysvetľuje jeho terapeutický účinok v klinických štúdiách, pretože koncentrácia glukózamínu použitá in vitro bola vysoká (Mroz, 2004) mimo rozsah koncentrácií akých je možné dosiahnuť v biologických tekutinách po orálnej aplikácii.
Podľa Biggee a spol. koncentrácia glukózamínu v sére po aplikáciou glukózamínsulfátu (1500 mg/deň) s pacientom OA dosahuje max. 11,5 μM (1,9 – 11,5 μM). Persiani a spol. stanovili veľmi podobný rozsah koncentrácii glukózamínu v plazme po aplikácii glukózamínsulfátu pacientom s OA 3,35 – 22,7μM a v synoviálnej tekutine 3,22 – 18,1 μM. Priemerná endogénna koncentrácia glukózamínu v sére bola 0,29 μM v synoviálnej tekutine 0,21 μM. Koncentrácia glukózamínu v plazme a synoviálnej tekutine vysoko korelovali.
Novšie štúdie, ktoré používajú fyziologickejšie zloženie médií ľudských chondrocytov, ukázali, že kryštalický glukózamínsulfát môže inhibovať s IL-1 vyvolanú génovú expresiu v koncentráciách podobných alebo nižších aké sú dosiahnuteľné v plazme a synoviálnej tekutine pri terapeutickej dávke 1500 mg /deň (Chiusaroli 2011). IL-1β je silný prozápalový cytokín, ktorého produkcia sa výrazne zvyšuje v osteoartrotickom kĺbe, a indukuje sériu zmien génovej expresie. Púšťa expresiu zápalových mediátorov ako sú COX-2, iNOS, IL-6, TNFα a degradačné enzýmy matrixu, metaloproteinázy (MMPs) a ADAMTSs (metaloproteinázy s disintegrínovou a jedným alebo viacerými trombospondínovými motívmi).
Veľa z týchto génov sú pod kontrolou nukleárneho transkripčného faktora κB (NF-κB). Dôležité je, že protizápalový a antidegradačný efekt glukózamínsulfátu sa pohybuje v koncentračnom rozmedzí 1 μM až 10 μM a inhibícia metalopreteináz v koncentračnom rozmedzí 0,1 μM až 1 μM, čo je rozpätie dosiahnuteľný pri terapeutickej dávke v bunkách. Modulácia IL-1 vyvolanej génovej expresie zápalových mediátorov s glukózamínom je výsledok inhibície expresie translokácie a NF-κB (Chiusaroli). 4
Hoci nie je celkom objasnené nakoľko terapeutický účinok rôznych glukózamínových solí sa líši, štúdie osteoartrotickej chrupky ukázali, že glukózamínsulfát je silnejší inhibítor génovej expresie zápalových mediátorov ako glukózamínhydrochlorid (Uitterlinder).
Naviac koncentrácia sulfátu v sére sa obyčajne po použití glukózamínsulfátu sa zvyšuje (Hoffner, Cordoba a Nimni). To môže určitým spôsobom kompenzovať deficienciu anorganickej síry zapríčinenej nízkym obsahom dietárnych proteínov, obsahujúcich sulfátované aminokyseliny u starších, pričom dostatočné množstvo síry je esenciálne pre syntézu proteoglykánov a iných S-obsahujúcich metabolických intermediátov (napr. koenzým A, glutatión a ďalšie), ktoré sú dôležité pre metabolizmus chondrocytov (Hoffer, Cordoba a Nimni). Aj tieto zistenia môžu prispieť k objasneniu rozdielneho terapeutického účinku síranu a chloridu glukózamínu.
Kryštalický glukózamínsulfát sa taktiež testoval na spontánnom modeli OA u STR/ort myší, u ktorých sa s vekom spontánne vyvinie pravá OA, pri ktorej degeneratívnymi zmenami prechádzajú všetky kĺby. Zo všetkých zvieracích modelov je tento model najbližšie ľudskej OA (MAson ). Pokiaľ tieto zvieratá užívali glukózamínsulfát v terapeutickom režime po vývoji choroby, dosiahlo sa menšie histologické poškodenie chrupky, menší rozsah lézií a zlepšenie histomorfometrie (Chiusaroli, 2011).
Viaceré randomizované placebom kontrolované klinické štúdie dokumentovali účinok glukózamínsulfátu na symptómy OA kolena, zníženú bolesť a zvýšenú funkciu pomocou WOMAC indexu ( Register 2001, Pavelka, Herrero-Beaumont). Metaanalýza zahrňujúca 20 randomizovaných, kontrolovaných štúdií ukázala, že glukózamín je účinnejší ako placebo, výsledky ukázali 28% zlepšenie bolesti a 21% zlepšenie funkcie oproti bazálnym hodnotám podľa Lequesneho indexu. (Towheed, 2005).
Dôležité sú tiež výsledky analýzy RTC štúdií vykonaných Medzinárodnou výskumnou spoločnosťou pre osteoartrózu OARSI (Osteoarthritis Research Society International) pre interpretáciu odporúčaní glukózamínu v liečbe OA, pre jeho symptomatickú a štruktúru modifikujúci účinok. Analyzovali 19 RTC štúdie (16 bolo robených glukózmínsulfátom a 3 glukózamín chloridom)(Zhang 2010). Uvádzajú ES (efekt size, veľkosť účinku) pre bolesť 0,46, čo znamená stredne veľký účinok, ktorý je o niečo nižší ako uvádzajú autori v predchádzajúcej analýze (ES= 0,61).(Zhang 2008). Táto analýza však odhalila striktný rozdiel medzi glukózamínsulfátom 5 a glukózamín chloridom, ES pre RCT štúdie glukózamínsulfátom samotným je 0,58 a pre štúdie glukózamín chloridom -0,2. Uvádzajú tiež ES pre redukciu zúženia kĺbovej štrbiny (JSN) 0,24 pre glukózamínsulfát pri OA kolena avšak bez účinku pri OA bedrového kĺbu.
Niektoré klinické štúdie s glukózamínsulfátom potvrdili nie len jeho symptóm modifikujúci účinok pri OA kolena ale poukázali aj na jeho štruktúru modifikujúci účinok , čo bolo dokumentované s rádiologickým znížením zúženia kĺbovej štrbiny (JSN – joint space narrowing) v mediálnej časti tibiofemorálneho kĺbu ako to ukázali dve 3 roky trvajúce štúdie (Register 2001, Pavelka 2002). Zaujímavé výsledky prinieslo ďalšie v priemere 8 ročné sledovanie pacientov, ktorí sa zúčastnili v dvoch predchádzajúcich 3 ročných randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách (Register 2001, Pavelka 2002). Výsledky ukázali, že pacienti s OA kolena, ktorí boli 3 roky liečení s glukózamínsulfátom mali o 57% menej výkonov totálnej náhrady kolenného kĺbu (Bruyere 2008).
Európsky spolok odborníkov pre klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a osteoartrózy (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoartrosis, ESCEO) pubblikovala v r. 2014 algoritmus liečby osteoartrózy, ktorá zo symptomaticky pomaly pôsobiacich liekov pre OA (SYSADOA) zahŕňa glukózamínsulfát a to ešte pred nasadením nesteroidových antiflogistík.
Literatúra:
Lukáčová O, Lukáč J. Pomaly pôsobiace lieky na osteoartrózu. Paliatívna Med 2008; 3: 148-152.
Hamerman, D. (1989) The biology of osteoarthritis. N Engl J Med 320: 1322-1330.
Meulyzer, M., Vachon, P., Beaudry, F., Vinardell, T., Richard, H., Beauchamp, G. et al. (2008) Comparison of pharmacokinetics of glucosamine. and synovial fluid levels following administration of glucosamine sulphate or glucosamine hydrochloride. Osteoarthritis Cartilage 16: 973–979. 6
Barnes PM, Bloom B, Nahin RI. Complementary and alternatíve medicine use among adults and children: United States 2007. Natl Health Stat Report 2008; 10: 1-23.
Noyszewski, E.A., Wroblewski, K., Dodge, G.R., Kudchodkar, S., Beers, J., Sarma, A.V. et al. (2001) Preferential incorporation of glucosamine into the galactosamine moieties of chondroitin sulfate in articular cartilage explants. Arthritis Rheum 44: 1089–1095.
Zhang, W., Moskowitz, R.W., Nuki, G., Abramson, S., Altman, R.D., Arden, N. et al. (2008) OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 16: 137-162.
Zhang, W., Nuki, G., Moskowitz, R.W., Abramson, S., Altman, R.D., Arden, N.K. et al. (2010) OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009
Clegg, D.O., Reda, D.J., Harris, C.L., Klein, M.A., O’Dell, J.R., Hooper, M.M. et al. (2006) Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 358: 795-808.
Cordoba, F. and Nimni, M.E. (2003) Chondroitin sulfate and other sulfate containing chondroprotective agents may exhibit their effects by overcoming a deficiency of sulfur amino acids. Osteoarthritis Cartilage 11: 228-230.
Hoffer, L.J., Kaplan, L.N., Hamadeh, M.J., Grigoriu, A.C. and Baron, M. (2001) Sulfate could mediate the therapeutic effect of glucosamine sulfate. Metabolism 50: 767-770.
Reginster, J.Y., Deroisy, R., Rovati, L.C., Lee, R.L., Lejeune, E., Bruyere, O. et al. (2001) Long-term effects of glucosamine sulfate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Lancet 357: 251-256.
Pavelka K, Gatterova J, Olejarova, M., Machacek, S., Giacovelli, G., Rovati, L.C. (2002) Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 162: 2113–2123.
Herrero-Beaumont, G., Ivorra, J.A., DelCarmen Trabado, M.C., Blanco, F.J., Benito, P., Martín- Mola, E. et al. (2007) Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomised, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Arthritis Rheum 56: 555-567.
Chiusaroli, R., Piepoli, T., Zanelli, T., Ballanti, P., Lanza, M., Rovati, L.C. et al. (2011) Experimental pharmacology of glucosamine sulfate. Int J Rheumatol 2011: 939265 [Epub].
Mason, R.M., Chambers, M.G., Flannelly, J., Gaffen, J.D., Dudhia, J. and Bayliss, M.T. (2001) The STR/ ort mouse and its use as a model of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 9: 85-91.
Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades T, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD002946 7
Towheed, T., Maxwell, L., Anastassiades, T.P., Shea, B., Houpt, J., Robinson, V. et al. (2009) Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2: CD002946.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD002946.
Piperno, M., Reboul, P., Helio Le Graverand, M.P., Peschard, M.J., Annefeld, M., Richard, M. et al. (2000) Glucosamine sulfate modulates dysregulated activities of human osteoarthritic chondrocytes in vitro. Osteoarthritis Cartilage 8: 207-212.
Dodge, G.R. and Jimenez, S.A. (2003) Glucosamine sulfate modulates the levels of aggrecan and matrix metalloproteinase-3 synthesized by cultured human osteoarthritis articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 11: 424-432.
Letari, O., Colombo, S., Zanelli, T., Piepoli, T., Makovec, F. and Rovati, L.C. (2003) The mechanism of action of glucosamine sulfate in osteoarthritis: IL-1β-mediated reactive oxygen species and modulation of NF-κB pathway. Arthritis Rheum 48(Suppl 9): 664.
Mroz, P.J. and Silbert, J.E. (2004) Use of 3H-glucosamine and 35S-sulfate with cultured human chondrocytes to determine the effect of glucosamine concentration on formation of chondroitin sulfate. Arthritis Rheum 50: 3574–3579.
Biggee BA, Blinn CM, McAlindon TE, Nuite M, Silbert JE. Low levels of human serum glucosamine after ingestion of glucosamine sulphate relative to capability for peripheral effectiveness. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 222-6.
Persiani S, Rotini R, Trisolino G et al. Synovial and plasma glucosamine concentrations in osteoarthritic patients following oral crystalline glucosamine sulphate at therapeutic dose. Osteoarthritis Cartilage. 2007 ;15:764-72
Bruyere, O., Pavelka, K., Rovati, L.C., Gatterová, J., Giacovelli, G., Olejarová, M. et al. (2008) Total joint replacement after glucosamine sulfate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomised, placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 16: 254-260. 8